Sıçanlarda Betain Antioksidan ve Wnt3A/Lrp5 Sinyal Yolaklarının Modülasyonu Yoluyla Siklofosfamid Kaynaklı Hepatotoksisiteyi Azaltır

Sıçanlarda Betain Antioksidan ve Wnt3A/Lrp5 Sinyal Yolaklarının Modülasyonu Yoluyla Siklofosfamid Kaynaklı Hepatotoksisiteyi Azaltır [Kafkas J Med Sci]

Kafkas J Med Sci. 2026; 16(2): 143-151 | DOI: 10.5505/kjms.2026.24922

Sıçanlarda Betain Antioksidan ve Wnt3A/Lrp5 Sinyal Yolaklarının Modülasyonu Yoluyla Siklofosfamid Kaynaklı Hepatotoksisiteyi Azaltır

Selman Gencer¹, Özge Kandemir², Nurhan Akaras³, Hasan Simsek⁴
¹İç Hastalıkları Bölümü, Tıp Fakültesi, Aksaray Üniversitesi, Aksaray
²Aksaray Teknik Bilimler Meslek Yüksekokulu, Aksaray Üniversitesi, Aksaray
³Histoloji Ve Embriyoloji Bölümü, Tıp Fakültesi, Aksaray Üniversitesi, Aksaray
⁴Fizyoloji Bölümü, Tıp Fakültesi, Aksaray Üniversitesi, Aksaray

Amaç: Siklofosfamid (CP), yüksek dozlarda kanser tedavisinde, düşük dozlarda ise bazı otoimmün hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan etkili bir ajandır. Ancak CP’nin karaciğerde metabolize edilmesi sırasında oluşan toksik ara metabolitler hepatotoksisiteye yol açmakta ve bu durum ilacın klinik kullanımını sınırlandırmaktadır. Betain (BTN), pancar, ıspanak ve buğday gibi çeşitli besinlerde doğal olarak bulunan bir bileşiktir. BTN’nin oksidatif stres, enflamasyon ve hücre ölümü gibi hasar mekanizmaları üzerinde koruyucu etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada, BTN’nin CP kaynaklı karaciğer hasarına karşı potansiyel koruyucu etkilerinin değerlendirilmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem: Çalışmada toplam 35 Wistar albino sıçan rastgele beş gruba ayrıldı: kontrol, BTN, CP, CP+BTN125 ve CP+BTN250 mg/kg. Betain (125 mg/kg ve 250 mg/kg) yedi gün boyunca oral yolla uygulanırken, CP (200 mg/kg) deneyin yedinci gününde tek doz intraperitoneal olarak verildi. Deney sonunda kan örnekleri ve karaciğer dokuları toplandı. Elde edilen örneklerde biyokimyasal, moleküler ve histopatolojik analizler gerçekleştirildi. Serum AST ve ALT düzeyleri ile doku MDA, SOD, CAT, GPx ve GSH düzeyleri ölçüldü. Gen ekspresyonları RT-PCR yöntemiyle analiz edildi ve karaciğer dokuları histopatolojik olarak değerlendirildi.
Bulgular: Siklofosfamid uygulaması ALT, AST ve MDA düzeylerinde anlamlı artışa, SOD, CAT, GPx ve GSH düzeylerinde ise anlamlı azalmaya neden oldu (p<0,05). Betain tedavisi bu parametrelerde doza bağımlı iyileşme sağladı ve özellikle 250 mg/kg dozunun daha etkili olduğu belirlendi (p<0,05). TNF-α ve NF-κB gibi enflamatuvar genlerin ekspresyonu CP grubunda artarken, BTN tedavisi bu artışı anlamlı olarak baskıladı (p<0,05). Ayrıca BTN, Bax ve kaspaz-3 düzeylerini azaltıp Bcl-2 ekspresyonunu artırarak apoptozu hafifletti (p<0,05). Cyclophosphamide grubunda azalan Wnt3A ve Lrp5 gen ekspresyonları BTN tedavisiyle anlamlı düzeyde arttı (p<0,05). Histopatolojik incelemede CP’nin belirgin karaciğer hasarı oluşturduğu, BTN uygulamasının ise bu hasarı önemli ölçüde azalttığı gözlendi.
Sonuç: Betain, CP kaynaklı hepatotoksisiteyi azaltarak karaciğer dokusu üzerinde belirgin koruyucu etkiler göstermiştir.

Anahtar Kelimeler: Siklofosfamid, Betain, Apoptozis, İnflamasyon, Hepatotoksisite

Betaine Mitigates Cyclophosphamide-Induced Hepatotoxicity via Antioxidant Restoration and Modulation of Wnt3A/Lrp5 Signaling Pathways in Rats

Selman Gencer¹, Özge Kandemir², Nurhan Akaras³, Hasan Simsek⁴
¹Department Of Internal Diseases, Faculty Of Medicine, Aksaray University, Aksaray
²Technical Sciences Vocatinal School, Aksaray University, Aksaray, Türkiye
³Department Of Histology And Embryology, Faculty Of Medicine, Aksaray University, Aksaray
⁴Department Of Physiology, Faculty Of Medicine, Aksaray University, Aksaray,

Aim: Cyclophosphamide (CP) is an effective alkylating agent used in the treatment of malignancies and autoimmune diseases. However, toxic metabolites generated during hepatic metabolism induce oxidative stress, inflammation, and apoptosis, leading to hepatotoxicity that limits its clinical use. Betaine (BTN), a natural methyl donor found in foods such as beets, spinach, and wheat, has antioxidant, antiinflammatory, and anti-apoptotic properties. This study investigated the protective effects of BTN against CP-induced liver injury in rats.
Materials and methods: Thirty-five Wistar albino rats were randomly assigned to five groups: Control, BTN, CP, CP+BTN125, and CP+BTN250. Betaine (125 or 250 mg/kg) was administered orally for seven days, while CP (200 mg/kg) was injected intraperitoneally as a single dose on day 7. Blood and liver samples were collected for biochemical, molecular, and histopathological analyses. Serum AST and ALT activities; tissue MDA, SOD, CAT, GPx, and GSH levels; gene expression by RT-PCR; and histopathological changes were evaluated.
Results: Cyclophosphamide significantly increased ALT, AST, and MDA levels while decreasing SOD, CAT, GPx, and GSH levels (p<0, 05). Betaine improved these parameters in a dose-dependent manner, with 250 mg/kg showing greater efficacy (p<0, 05). TNF-α and NF-κB expression increased in the CP group but were significantly suppressed by BTN (p<0, 05). Betaine also reduced apoptosis by decreasing Bax and caspase-3 expression and increasing Bcl-2 expression (p<0, 05). Moreover, Wnt3A and Lrp5 expression, reduced by CP, was significantly restored following BTN treatment (p<0, 05). Histopathological examination confirmed that BTN markedly attenuated CP-induced liver damage.
Conclusion: BTN exerted significant hepatoprotective effects against CP-induced liver injury through antioxidant, anti-inflammatory, and anti-apoptotic mechanisms, suggesting its potential as a supportive therapeutic strategy for reducing CP-associated hepatotoxicity

Keywords: Cyclophosphamide, Betaine, Apoptosis, Inflammation, Hepatotoxicity

Selman Gencer, Özge Kandemir, Nurhan Akaras, Hasan Simsek. Betaine Mitigates Cyclophosphamide-Induced Hepatotoxicity via Antioxidant Restoration and Modulation of Wnt3A/Lrp5 Signaling Pathways in Rats. Kafkas J Med Sci. 2026; 16(2): 143-151

Sorumlu Yazar: Selman Gencer, Türkiye

ARAÇLAR